Noten

noot 1

De gezondheidswinst bij een individu met licht gestegen risico is beperkt. Bovendien is deze groep zeer groot; een agressieve medicamenteuze aanpak van deze populatie vraagt niet alleen een enorme organisatie en gigantische financiële middelen, maar gaat ook gepaard met een sterke medicalisering van een grote groep gezonde individuen die veel minder te winnen hebben bij medicamenteuze interventies dan de hoogrisicopatiënten.

 

noot 2

Zie de website van het Vlaamse Agentschap voor Zorg en Gezondheid waar de meest recente cijfers dateren van 2004 voor het Vlaams gewest. (geraadpleegd op 29 december 2006)

 

noot 3

 

noot 4

De meeste interventies geven een vrij constante relatieve risicoreductie (RRR) ongeacht het niveau van het globaal cardiovasculair basisrisico. Dit heeft als gevolg dat de gezondheidswinst uitgedrukt in absolute risicoreductie (ARR) het grootst is bij patiënten met een hoog niveau van globaal cardiovasculair risico. Het moet dan ook vermeden worden om patiënten die niet tot de hoogrisicogroep behoren, onnodig te medicaliseren.

 

noot 5

  • Third Joint European Societies’ Task Force on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European guidelines on cardiovascular disease prevention. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2003;10(Suppl 1):S1-S78.

 

noot 6

  • Grover SA, Lowensteyn I, Esrey KL, SteinertY, Joseph L, Abrahamowicz M. Do doctors accurately assess coronary risk in their patients? Preliminary results of the coronary health assessment study. BMJ 1995;310:975-8.
  • Meland E, Laerum E, Stensvold I. Assessment of coronary heart disease risk, I. A postal inquiry among primary care physicians. Fam Pract 1994;11: 117-21.

 

noot 7

Om een correcte vergelijking mogelijk te maken, zou men head to head trials moeten doen van deze verschillende farmaca maar dit is nooit gebeurd en zal wellicht nooit gebeuren. Ondanks deze tekortkoming geeft het toch een goede indicatie.

  • Marshall T. Coronary heart disease prevention: insights from modelling incremental cost effectiveness. BMJ 2003;327:1264-70.

 

noot 8

  • Van Dulmen S. De helende werking van het arts-patiëntcontact. Huisarts Wet 2001;44:490-4.

 

noot 9

  • Van Driel M. Verklarende woordenlijst voor Evidence-Based Medicine. Gent: Minerva, 2003.

 

noot 10

Na de Tweede Wereldoorlog tot einde jaren zestig kende België een grote groei van cardiovasculaire aandoeningen en sterfte. Sinds 1970 daalt de cardiovasculaire sterfte. In Vlaanderen bedraagt die daling 13-14% per vijf jaar; in Wallonië en Brussel is de daling 10%. Deze trend geldt ook voor de incidentie van ischemische hartziekten: per vijf jaar is er een daling van 16% voor mannen en 17% voor vrouwen in Vlaanderen. In Wallonië en Brussel bedraagt de daling per vijf jaar 13% voor mannen en 12% voor vrouwen. Betere behandelmogelijkheden en betere preventie liggen aan de basis van deze dalende trend. Ondanks deze aanhoudende trend blijft in heel België cardiovasculaire sterfte de belangrijkste doodsoorzaak.

  • Capet F, Van Oyen H. Ischemische hartaandoeningen. Huidige toestand en aanbreng voor een gezondheidsbeleid. Brussel IPH/EPI Reports, 2001-014.

 

noot 11

Algemene sterftecijfers in Vlaanderen – 2004 (absolute cijfers)


Aantal

Cardiovasculaire sterfte

Mannen

28131

9367

Vrouwen

27661

11024

Totaal

55792

20391

Bron: website van het Vlaamse Agentschap voor Zorg en Gezondheid waar de meest recente cijfers dateren van 2004 en betrekking hebben op het Vlaams gewest. (geraadpleegd op 29 december 2006)

 

noot 12

Cardiovasculaire sterfte in Vlaanderen – 2004 (absolute cijfers)

Doodsoorzaak

Mannen

Vrouwen

Ziekten van het hart-en vaatstelsel - totaal

9367

11024

Hypertensie

121

209

Ischemische hartaandoeningen

3823

3015

Hartinsufficiëntie en onduidelijk gedefinieerde hartaandoeningen

2818

4071

Cerebrovasculaire aandoeningen

1863

2973

Andere vormen van arterio-en atherosclerose

470

316

Andere hart -en vaataandoeningen

272

440

Bron: website van het Vlaamse Agentschap voor Zorg en Gezondheid waar de meest recente cijfers dateren van 2004 en betrekking hebben op het Vlaams gewest. (geraadpleegd op 29 december 2006)

 

noot 13

 

noot 14

  • Capet F, Van Oyen H. Ischemische hartaandoeningen. Huidige toestand en aanbreng voor een gezondheidsbeleid. Brussel: IPH/EPI Reports, 2001-014.

 

noot 15

  • http://www.intego.be/ (laatst geraadpleegd 22 april 2006)
    Intego 1994-2003. Significante daling bij mannen, significante stijging van de diagnose in de maanden januari en februari. Uit dit registratieproject in de eerste lijn is ook een dalende trend in de incidentie te observeren.
  • Bartholomeeussen S, Truyers C, Buntinx F. Intego in de praktijk (deel 9). Incidentie van myocardinfarct. Huisarts Nu 2006;35:38-40.

 

noot 16

Belangrijkste doodsoorzaken per leeftijd - Vlaams Gewest 2004. Brussel: Vlaams Agentschap Zorg en Gezondheid, 2004

 

noot 17

  • De Henauw S, De Bacquer D, de Smet P, Kornitzer M, De Backer G.Trends and regional differences in coronary risk factors in two areas in Belgium: final results from the MONICA Ghent-Charleroi Study. J Cardiovasc Risk 2000;7(5):347-57.

 

noot 18

  • Mathieu C, Nobels F, Peeters G, et al. De kwaliteit en de organisatie van type 2 diabeteszorg. Brussel: Federaal Kenniscentrum voor de gezondheidszorg (KCE), mei 2006. KCE reports vol. 27A. Ref. D/2006/10.273/07.

 

noot 19

  • Doll R, Peto R, et al. Mortality in relation to smoking: 40 years’ observations on male British doctors. BMJ 1994;309:901-11.

 

noot 20

Roken komt meer voor bij jongeren en in de lagere sociale klassen. De enquête van 2004 van het ‘Onderzoeks- en informatiecentrum van de Verbruikersorganisaties’ (OIVO) heeft aangetoond dat momenteel 27% Belgen (30% mannen en 25% vrouwen) zegt dagelijkse roker te zijn en 6% occasionele roker. In de categorie jongeren is 9% van de 11-12-jarigen roker, 28% van de 15-16-jarigen en 32% van de 17-18-jarigen.

  • Joossens L. Persbericht Roken in België in 2002. Brussel: OIVO, 12 februari 2003.
  • Vandercammen M. Documentatiemap Roken. Brussel: OIVO, 2004.

 

noot 21

Gekende risicofactoren op hart- en vaatziekten.

Tabel: Levensgewoonten en karakteristieken, geassocieerd met het risico op cardiovasculaire events.

Leefgewoonten

Biochemische of fysiologische karakteristieken

Persoonlijke karakteristieken

Dieet
Roken
Lichaamsbeweging

Arteriële bloeddruk
Totaal serumcholesterol (LDL-cholesterol)
HDL-cholesterol
Triglyceriden
Glykemie/diabetes
Overgewicht/obesitas
Trombogene factoren
Tekens van chronische inflammatie

Leeftijd
Geslacht
Familiale voorgeschiedenis of vroegtijdige cardiovasculaire ziekte
Persoonlijke antecedenten van cardiovasculaire ziekte
Genetische factoren

  • De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova R; Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J 2003;24:1601-10.

 

noot 22

  • Boland B, DE Muylder R, Goderis G, Degryse J. Cardiovascular prevention in general practice: development and validation of an algorithm. Acta Cardiol 2004;59:598-605.

 

noot 23

Naast deze risicofactoren zullen nog andere gegevens bevraagd worden zoals sedentarisme, eetgewoonten en BMI om tot het totaalprofiel van de patiënt te komen. Het zijn overigens ook belangrijke gegevens om leefstijladviezen op maat te kunnen geven. Ze werden echter niet meegenomen om het risico te kwantificeren in de SCORE-risicotabellen. Indien aanwezig zullen ze het risico van de patiënt doen toenemen. Hiermee dient rekening gehouden te worden bij het beleid.

 

noot 24

Indien de familiale anamnese negatief is, is de kans dat deze patiënt een genetische familiale hypercholesterolemie heeft, klein. Een systematische bloedafname om het lipidenprofiel te bepalen bij alle laagrisicopatiënten is dan ook niet nodig. Er zijn wel enkele triggers die aan deze aandoening moeten doen denken naast een positieve familieanamnese nl. peesxanthomen of arcus lipoides voor de leeftijd van 45 jaar.

  • Walma EP, Wiersma TJ. NHG-Standpunt Diagnostiek en behandeling van familiaire hypercholesterolemie. Huisarts Wet 2006;49:202-4.

 

noot 25

De keuze van de minimumleeftijd (40 jaar) wordt gerechtvaardigd door het feit dat één vierde van alle eerste hartaanvallen zich voordoet voor de leeftijd van 55 jaar.

  • Brochet C, Janssens D, Beck D, Hannut R, et al. Cardiovascular risk factors in a sample of a rural Belgian population: The Bellux MONICA Study. Acta Med Scand 1988;728(Suppl):129-36.
  • Boland B, Swales D, Schroeder E, Legrand V, Jeanjean M. Major acute coronary events before the age of 55 years: a Belgian population-based study. Annual meeting, Belgian Society of Cardiology, 02.2007.

 

noot 26

In de klinische praktijk kunnen personen met een hoog cardiovasculair risico zich op allerlei manieren bij de huisarts aandienen. Omdat het per definitie gaat over patiënten die geen klachten hebben, wordt door de auteursgroep aangeraden om bij alle patiënten vanaf 40 jaar het risicoprofiel op te stellen.

 

noot 27

Om tot de diagnose van hypertensie te komen: zie de Aanbeveling Hypertensie

  • De Cort P, Philips H, Govaerts F, Van Royen P. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering: Hypertensie. Huisarts Nu 2003;32:387-411.

 

noot 28

Een sterk verhoogde bloeddruk (B+) kan wijzen op onderliggende ziektebeelden zoals nierfunctiestoornissen. Bijkomend onderzoek en verwijzing naar de tweede lijn kunnen dan aangewezen zijn.

 

noot 29

Hiertoe behoren aandoeningen op coronair, cerebraal of aorto-femoraal gebied zoals o.a. acuut myocardinfarct, angina pectoris, CVA, TIA, claudicatio intermittens met of revascularisatie (overbrugging, dilatatie).

 

noot 30

Hiertoe behoort naast de reeds vermelde aandoeningen ook een familiale anamnese van plotse dood.

 

noot 31

Diabetes type 2-patiënten met minstens één bijkomende risicofactor (A ≥50 jaar; B≥140/90 mmHg, of medicatie; C≥1 per dag; F+) worden als patiënten met een hoog cardiovasculair risico beschouwd en dus behandeld. Ook de aanwezigheid van microalbuminurie wordt als een bijkomende risicofactor beschouwd. Deze beslissing is gebaseerd op epidemiologische evidentie: zie bijlage 3.

 

noot 32

Dit kan worden vermoed uit een positieve familieanamnese (familieleden in de eerste graad: vader/ moeder/broer/zus). Voor de verdere oppuntstelling van deze patiënten is verwijzing naar de tweede lijn aangewezen.

  • Marks D, Wonderling D, Thorogood M, Lambert H, et al. Screening for hypercholesterolaemia versus case finding for familial hypercholesterolaemia: a systematic review and cost-effectiveness analysis. Health Technol Assess 2000;4(29):1-123.

 

noot 33

In principe moet de patiënt voor deze bepalingen niet nuchter zijn. Indien de patiënt nuchter is, kan eventueel ook een glykemiebepaling gedaan worden.

Screening is vereist bij patiënten die reeds op cholesterolverlagende medicatie staan:

  • Gebruik de waarden, indien beschikbaar, van alvorens de behandeling werd gestart.
  • Overweeg een wash-outperiode van drie maanden en bepaal de lipidenwaarden nadien; aan te bevelen bij patiënten die mogelijk die medicatie niet (meer) nodig zouden hebben (m.a.w. andere risicfactoren gunstig).

 

noot 34

In de aanbeveling raden we het gebruik van de SCORE-risicotabellen aan. Deze tabellen zijn gebaseerd op een groot aantal prospectieve Europese onderzoeken en geeft het absolute risico weer op fatale atherosclerotische cardiovasculaire complicaties gedurende een periode van tien jaar. Het risico wordt geschat op basis van de volgende risicofactoren van de patiënt: geslacht, leeftijd, roken, systolische bloeddruk en totaalcholesterolgehalte of cholesterol/HD- ratio. Er bestaan SCORE-risicotabellen aangepast aan de Belgische situatie en gebaseerd op Belgische studies.

  • De Backer G, De Bacquer D, Brohet C, et al. Aanbevelingen voor de preventie van cardiovasculaire aandoeningen in de klinische praktijk. Belgische Nationale Werkgroep voor de Preventie van Hart- en Vaatziekten. Tijdschrift voor Geneeskunde 2005;61:601-13.

 

noot 35

De ratio van totaalcholesterol over HDL-cholesterol is de beste parameter wat lipiden betreft voor het voorspellen van het risico op hart- en vaatziektes bij de Europese populatie. Dit werd aangetoond door de MONICA-studies en de PROCA-Münster studie. Ook studies in de VS wijzen in dezelfde richting.

  • De Henauw S, De Bacquer D, de Smet P, Kortnitzer M, De Backer G. Trends in coronary heart disease in two Belgian areas: results from the MONICA Ghent-Charleroi study. J Epidemiol Comm Health 1999;53:89-98.
  • Assmann G, Schulte H. Relation of high-density lipoprotein cholesterol and triglycerides to incidence of atherosclerotic coronary artery disease (the PROCAM experience). Prospective Cardiovascular Munster study. Am J Cardiol 1992;70:733-7.
  • Ridker PM. Evaluating novel cardiovascular risk factors: can we better predict heart attack? Ann Intern Med 1999;130:933-7.

De afwezigheid in Score van een predictieve waarde van HDL-cholesterol is in tegenstelling met andere epidemiologische studies. Dit zou te wijten kunnen zijn aan een gebrek aan precisie in de labobepalingen van de HDL-waarde in sommige Europese landen. De kwaliteit van de HDL-bepaling in Belgische labo’s is echter wel optimaal en dus bruikbaar.
Een laag HDL-cholesterol vormt een onafhankelijke risicofactor op hart- en vaatziekten. Het HDL-cholesterol wordt verhoogd door gezonde leefgewoonten: regelmatige lichaamsinspanning, gezonde voeding, gewichtsverlies en rookstop. De ratio vormt dus een betere weerspiegeling van gezonde leefgewoonten dan de totale cholesterolwaarden.
Het bepalen van de ratio is makkelijk uitvoerbaar in de praktijk: een lage kost en geen nuchtere bloedafname vereist.

 

noot 36

  • Lloyd-Jones DM, Nam BH, D’Agostino RB Sr, Levy D. Parental cardiovascular disease as a risk factor for cardiovascular disease in middle-aged adults: a prospective study of parents and offspring. JAMA 2004;291(18):2204-11.

 

noot 37

Houd er wel rekening mee dat de risicodaling van het stoppen met roken geleidelijk zal gebeuren over een periode van twee jaar. Daarom kan het voor patiënten die slechts nipt van rood naar oranje verschuiven toch nodig zijn om onmiddellijk, naast intensieve leefstijladviezen, medicamenteuze behandeling op te starten.

 

noot 38

Zie bijlage 2 voor motivatie van de drempelkeuze.

 

noot 39

Conform de wet op de patiëntenrechten.

 

noot 40

Gepersonaliseerde informatie over het risico verhoogt de kans dat de persoon de screening laat uitvoeren.

  • Edwards AG, Evans R, Dundon J, Haigh S, et al. Personalised risk communication for informed decision making about taking screening tests. Cochrane Database Syst Rev 2006;(4):CD001865.

 

noot 41

Gebruik van beslissingsondersteunende hulpmiddelen leidt bij de patiënt tot een grotere kennis, meer realistische inschattingen, minder gevoelens van besluiteloosheid en een hogere actieve betrokkenheid in het beslissingsproces. Zij hebben geen effect op de tevredenheid met de genomen beslissing, de angst of de gezondheidstoestand zelf.

  • O’Connor AM, Stacey D, Rovner D, Holmes-Rovner M, et al. Decision aids for people facing health treatment or screening decisions. Cochrane Database Syst Rev 2001;(3):CD001431. Update in: Cochrane Database Syst Rev 2003;(2):CD001431.

 

noot 42

Een intensieve begeleiding is effectiever dan minder intensieve begeleiding.

 

noot 43

Het transtheoretisch model (TTM) van Prochaska en DI Clemente (stages of change) is één van de belangrijkste modellen die gedragsverandering proberen te verklaren. Het TTM voor gedragsverandering integreert principes en processen van tal van andere theorieën. Volgens dit model is gedragsverandering een dynamisch proces waarbij (itt. tot een ‘event’) mensen bij een poging tot gedragsverandering meerdere stadia doorlopen. Het opschuiven naar een volgende fase is een waardemeter voor succes van een bepaalde interventie. Het model onderscheidt zes fasen van gedragsverandering en tien veranderingsprocessen. Het integreert de beslissingsbalans, de zelfeffectiviteit en het fenomeen van bekoring/verleiding.

 

noot 44

Doll R, Peto R, et al. Mortality in relation to smoking: 40 years’ observations on male British doctors. BMJ 1994;309:901-11.

 

noot 45

  • Van Den Bruel A, Cleemput I, Van Linden A, et al. Effectiviteit en kosteneffectiviteit van behandelingen voor rookstop. Brussel: Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg(KCE); 2004 juni. KCE Reports Vol. IA. Ref. PF04-26.02A.
  • Hermanson B, Omenn G, Kronmal R, Gersh B. Beneficial six-year outcome of smoking cessation in older men and women with coronary artery disease. N Engl J Med 1988;319:1365-9.

 

noot 46

  • Gailly J. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering: Stoppen met Roken. Huisarts Nu 2006;35:395-425.

 

noot 47

  • Williamson DF, Thompson TJ, Thun M, et al. Intentional weight loss and mortality among overweight individuals with diabetes. Diabet Care 2000; 23:1499-504.

 

noot 48

 

noot 49

Zo hebben personen met een zittend beroep een tweemaal zo hoog risico op een hartziekte dan personen met actieve beroepen.

  • Batty GD. Physical activity and coronary heart disease in older adults. A systematic review of epidemiological studies. Eur J Public Health 2002;12:171-6.
  • Powell KE, Thompson PD, Caspersen CJ, et al. Physical activity and the incidence of coronary heart disease. Ann Rev Public Health 1987;8:253-87.
  • Berlin JA, Colditz GA. A meta-analysis of physical activity in the prevention of coronary heart disease. Am J Epidemiol 1990;132:612-28.
  • Eaton CB. Relation of physical activity and cardiovascular fitness to coronary heart disease. Part I: a meta-analysis of the independent relation of physical activity and coronary heart disease. J Am Board Fam Pract 1992;5:157-65.

 

noot 50

Hiervoor zijn geen RCT’s beschikbaar om dit te onderbouwen. Er is wel één systematische review met zeven goede prospectieve niet-gerandomiseerde studies.

  • Lee IM, Rexrode KM, Cook NR, et al. Physical activity and coronary heart disease in women: is ‘no pain, no gain’ passe? JAMA 2001;285:1447-54.

 

noot 51

  • Fraser GE, Strahan TM, Sabate J, et al. Effects of traditional coronary risk factors on rates of incident coronary events in a low-risk population: the Adventisthealth study. Circulation 1992;86:406-13.
  • Lindsted KD, Tonstad S, Kuzma JW. Self-report of physical activity and patterns of mortality in Seventh-Day Adventist men. J Clin Epidemiol 1991; 44:355-64.
  • Folsom AR, Arnett DK, Hutchinson RG, et al. Physical activity and incidence of coronary heart disease in middle-aged women and men. Med Sci Sports Exerc 1997;29:901-9.
  • Jensen G, Nyboe J, Appleyard M, et al. Risk factors for acute myocardial infarction in Copenhagen, II: smoking, alcohol intake, physical activity, obesity, oral contraception, diabetes, lipids, and blood pressure. Eur Heart J 1991;12:298-308.
  • Simonsick EM, Lafferty ME, Phillips CL, et al. Risk due to inactivity in physically capable older adults. Am J Public Health 1993;83:1443-50.
  • Haapanen N, Miilunpalo S, Vuori I, et al. Association of leisure time physical activity with the risk of coronary heart disease, hypertension and diabetes in middle-aged men and women. Int J Epidemiol 1997;26:739-47.
  • Sherman SE, D’Agostino RB, Cobb JL, et al. Does exercise reduce mortality rates in the elderly? Experience from the Framingham Heart Study. Am Heart J 1994;128:965-72.
  • Rodriguez BL, Curb JD, Burchfiel CM, et al. Physical activity and 23-year incidence of coronary heart disease morbidity and mortality among middle-aged men: the Honolulu heart program. Circulation 1994;89:2540-4.
  • Eaton CB, Medalie JH, Flocke SA, et al. Self-reported physical activity predicts long-term coronary heart disease and all-cause mortalities: 21-year follow-up of the Israeli ischemic heart disease study. Arch Fam Med 1995;4:323-9.
  • Stender M, Hense HW, Doring A, et al. Physical activity at work and cardiovascular disease risk: results from the MONICA Augsburg study. Int J Epidemiol 1993;22:644-50.
  • Leon AS, Myers MJ, Connett J. Leisure time physical activity and the 16-year risks of mortality from coronary heart disease and all-causes in the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). Int J Sports Med 1997; 18(Suppl 3):208-315.
  • Rosolova H, Simon J, Sefrna F. Impact of cardiovascular risk factors on morbidity and mortality in Czech middle-aged men: Pilsen longitudinal study. Cardiology 1994;85:61-8.
  • Luoto R, Prattala R, Uutela A, et al. Impact of unhealthy behaviors on cardiovascular mortality in Finland, 1978–1993. Prev Med 1998;27:93-100.
  • Woo J, Ho SC, Yuen YK, et al. Cardiovascular risk factors and 18-month mortality and morbidity in an elderly Chinese population aged 70 years and over. Gerontology 1998;44:51-5.
  • Gartside PS, Wang P, Glueck CJ. Prospective assessment of coronary heart disease risk factors: the NHANES I Epidemiologic Follow-up Study (NHEFS) 16-year follow-up. J Am Coll Nutr 1998;17:263-9.
  • Dorn JP, Cerny FJ, Epstein LH, et al. Work and leisure time physical activity and mortality in men and women from a general population sample. Ann Epidemiol 1999;9:366-73.
  • Hakim AA, Curb JD, Petrovitch H, et al. Effects of walking on coronary heart disease in elderly men: the Honolulu heart program. Circulation 1999;100:9-13.
  • Pate RR, Pratt M, Blair SN, et al. Physical activity and public health. A recommendation from the Centers for Disease Control and Prevention and the American College of Sports Medicine. JAMA 1995;273:402-7.

 

noot 52

Gunstig effect op lipidenprofielen: stijging van HDL-C bij mannen en vrouwen; daling van LDL-C bij meer intensieve fysieke training.

  • Cox K, Burke V, Morton A, et al., Long-term effects of exercise on blood pressure and lipids in healthy women aged 40-65 years: The Sedentary Women Exercise Adherence Trial (SWEAT). J Hypertens 2001;19:1733-43.
  • Kukkonen-Harjula K, Laukkanen R, Vuori I, et al. Effects of walking training on health related fitness in healthy middle-aged adults- -a randomized controlled study. Scandinavian J Sci Med Sport 1998;8:236-42.
  • Sunami Y, Motoyama M, Kinoshita F, et al. Effects of low-intensity aerobic training on the high-density lipoprotein cholesterol concentration in healthy elderly subjects. Metabolism 1999;48:984-8.

 

noot 53

Gunstig effect op bloeddrukdaling, zowel bij gematigde als meer intensieve fysieke training.

  • Halbert J, Silagy C, Finucane P, et al. The effectiveness of exercise training in lowering blood pressure: a meta-analysis of randomized controlled trials of 4 weeks or longer. J Hum Hypertens 1997; 11:641-9.
  • Whelton SP, Chin A, Xue X, et al. Effect of aerobic exercise on blood pressure: a meta analysis of randomized controlled trials. Ann Intern Med 2002;136:493-503.
  • Kelley G and Kelley K, Aerobic exercise and resting blood pressure in older adults: a metaanalytic review of randomized controlled trials. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001;56:M298-303.
  • Fagard R, Exercise characteristics and the blood pressure response to dynamic physical training. Med Sci Sports Exerc 2001;33(Suppl 6):S484-92.

 

noot 54

Gunstig effect op het risico op de ontwikkeling van diabetes mellitus type 2 bij langdurige geregelde fysieke activiteit (langer dan vier jaar). Dit beschermende effect is het grootste bij mensen met een verhoogd risico op diabetes mellitus type 2 en deze met een familiale voorgeschiedenis van diabetes. Personen met een verminderde insulinetolerantie verlagen het risico op het ontwikkelen van diabetes type 2 door geregelde fysieke activiteit.

  • Manson J, Nathan D, Krolewski A, et al. A prospective study of exercise and incidence of diabetes among US male physicians. JAMA 1992;268:63-7.
  • Manson J, Rimm E, Stampfer M, et al. Physical activity and incidence of non-insulin-dependent diabetes mellitus in women. Lancet 1991;338:774-8.
  • Pan X, Li G, Hu Y, et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabet Care 1997;20:537-44.
  • Hu F, Sigal R, Rich-Edwards J, et al. Walking compared with vigorous physical activity and risk of type 2 diabetes in women: a prospective study. JAMA 1999;282:1433.
  • Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343-50.
  • Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393-403.

 

noot 55

Het is nuttig om mensen die reeds regelmatig bewegen aan te sporen om dit meer en intensiever te gaan doen.

  • Sesso H, Paffenbarger R, Lee I. Physical activity and coronary heart disease in men. The Harvard Alumni Health Study. Circulation 2000;102:975-80.

 

noot 56

  • Jolliffe JA, Rees K, Taylor RS, Thompson D, Oldridge N, Ebrahim S. Exercise-based rehabilitation for coronary heart disease. Cochrane Database Syst Rev 2001;(1):CD001800.

 

noot 57

  • Gregg EW, Gerzoff RB, Caspersen CJ, Williamson DF, Narayan KM. Relationship of walking to mortality among US adults with diabetes. Arch Intern Med 2003;163:1440-7.

 

noot 58

  • Pate RR, Pratt M, Blair SN, Haskell WL, Macera C, et al. Physical activity and public health. A recommendation from the Centers for Disease Control and Prevention and the American College of Sports Medicine. JAMA 1995;273:402-7.

 

noot 59

  • Andersen RE, Wadden TA, Bartlett SJ, et al. Effects of lifestyle activity vs structured aerobic exercise in obese women: a randomized trial. JAMA 1999;281:335-40.
  • Dunn AL, Marcus BH, Kampert JB, et al. Comparison of lifestyle and structured interventions to increase physical activity and cardiorespiratory fitness: a randomized trial. JAMA 1999;281:327-434.

De Harvard Alumni Study laat zien dat een accumulatie van korte sessies van fysieke activiteit samengaat met eenzelfde vermindering op cardiovasculair risico dan langdurigere sessies van fysieke activiteit, zolang de totale hoeveelheid verbruikte energie dezelfde is.

  • Sesso H, Paffenbarger R, Lee I. Physical activity and coronary heart disease in men. The Harvard Alumni Health Study. Circulation 2000;102:975-80.

 

noot 60

  • Mittleman MA, Maclure H, Tofler GH. Triggering of acute myocardial infarction by heavy physical exertion. Protection against triggering by regular exertion. Determinants of Myocardial Infarction Onset Study Investigators. N Engl J Med 1993;329:1677-83.
  • Willich SN, Lewis M, Lowel H, et al. Physical exertion as a trigger of acute myocardial infarction: triggers and mechanisms of myocardial infarction study group. N Engl J Med 1993;329:1684-90.

 

noot 61

  • Albert C, Mittleman MA, Chae C, et al. Triggering of sudden death from cardiac causes by vigorous exertion. N Engl J Med 2000;343:1355-61.

 

noot 62

Prioriteit is de correcte behandeling van de hoogrisicopatiënten (onderbehandeling wegwerken) omdat zij er het meeste baat bij hebben. Patiënten met een matig risico kunnen ook baat hebben bij een medicamenteuze behandeling. De beslissing om medicatie op te starten hangt af van aan- of afwezigheid van bijkomende risicofactoren (zoals obesitas, sedentarisme), de wens en motivatie van de patiënt, alsook comorbiditeit die een impact heeft op de levensverwachting.

 

noot 63

Globaal wordt voor alle plaatjesremmende behandelingen gegroepeerd tegenover placebo een significante winst vastgesteld op een composiet eindpunt ‘MI, CVA of dood’ (OR 0,77 met 95% BI 0,73-0,81). Bij postinfarctpatiënten is de NNT 28 voor twee jaar (ARR 36/1000/2j) en bij andere hoogrisicopatiënten NNT 45/2 jaar (ARR 22/1000/2 j) (NB cardiovasculaire sterfte apart niet te berekenen).

  • Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86.

 

noot 64

  • Sacco M, Pellegrini F, Roncaglioni MC, et al.; PPP Collaborative Group. Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. Diabet Care 2003;26:3264-72.

 

noot 65

In de CAPRIE-studie vergelijkt men ASA met clopidogrel en vindt men beperkte extra winst op het composiet eindpunt ‘eender welk vasculair event’ OR 0,91 met 95% BI 0,84-0,98). De NNT voor 2 jaar is 91 (BI 53-500). Voor de cardiovasculaire sterfte apart werden geen cijfers gegeven, wel voor de totale sterfte waar geen verschil werd vastgesteld tussen beide groepen.

  • Hankey GJ, Sudlow CL, Dunbabin DW. Thienopyridine derivatives (ticlopidine, clopidogrel) versus aspirin for preventing stroke and other serious vascular events in high vascular risk patients. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD001246.

 

noot 66

Vergeleken met placebo geven zowel intense als matige anticoagulantia een globale sterftedaling met circa 20% bij cardiale hoogrisicopatiënten, maar dit ten koste van een meer dan zesvoudige toename van het aantal majeure bloedingen.

  • Anand SS, Yusuf S. Oral anticoagulant therapy in patients with coronary artery disease: a meta-analysis. JAMA 1999;282:2058-67.

Bij patiënten postinfarct geven anticoagulantia zelfs ten opzichte van een ASA-behandeling beperkte extra winst (NNT 30/4 jaar voor het composiet eindpunt ‘dood, MI en CVA’), maar dit opnieuw ten koste van een meer dan drievoudige kans op majeure bloeding.

  • Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P, et al. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med 2002;347:969-74.

 

noot 67

De vergelijking ASA alleen ten opzichte van ASA+anticoagulantia geeft misschien een lichte meerwinst (alleen bij intense anticoagulantia INR 2-4,8), maar waarschijnlijk ten koste van een verdubbeling van het aantal majeure bloedingen ten opzichte van ASA alleen.

  • Anand SS, Yusuf S. Oral anticoagulant therapy in patients with coronary artery disease: a meta-analysis. JAMA 1999;282:2058-67.
  • Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P, et al. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med 2002;347:969-74.

 

noot 68

Een subgroep van volgende trial had een hoog risico op hart- en vaatziekten.

  • Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995;333:1301-7.
  • Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.

 

noot 69

Lemiengre M. Cholesterolverlagende therapie anno 2004. Minerva 2004;3: 29-31.

 

noot 70

  • Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78.
  • Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7M-22M.

 

noot 71

  • Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344:1383-9.
  • Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med 1998;339:1349-57.
  • Serruys PW, de Feyter P, Macaya C, Kokott N, et al; Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) Investigators. Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002;287:3215-22.
  • Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.
  • Sacks FM, Pfeffer MA, Moye’ L, Brown LE, et al. Rationale and design of a secondary prevention trial of lowering normal plasma cholesterol levels after acute myocardial infarction: the Cholesterol and Recurrent Events trial (CARE). Am J Cardiol 1991;68:1436-46.

 

noot 72

  • Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1623-30.

 

noot 73

In de Europese richtlijn worden wisselende LDL-streefwaarden voorgesteld afhankelijk van de medische voorgeschiedenis, de beginwaarden van totaalcholesterol en LDL-cholesterol en de impact van leefstijlverandering op de cholesterolwaarden. Deze streefwaarden zijn bij consensus bereikt. De auteursgroep koos bij consensus dat de streefwaarden voor totaalcholesterol <190mg/dl en voor LDL-cholesterol op <115mg/dl liggen voor alle groepen.

 

noot 74

  • De Cort P, Philips H, Govaerts F, et al. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering: Hypertensie. Huisarts Nu 2003;32:387-411.

 

noot 75

  • Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study investigators. Effects of an ACE inhibitor (ramipril) on CV events in high risk patients. N Engl J Med 2000;342:145-53.

 

noot 76

  • Staessen JA, Wang JG, Thijs L. Cardiovascular protection and blood pressure reduction: a meta-analysis. Lancet 2001;358:1305-15.
  • Psaty BM, et al. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents. A network meta-analysis JAMA 2003;289:2534-44.
  • Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003;362:1527-35.
  • ALLHATT Coll Res Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomised to Angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker versus diuretic. JAMA 2002;288:2981-97.
  • Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895-906.

Voor de behandeling van hypertensie verwijzen we naar de aanbeveling:

  • De Cort P, Philips H, Govaerts F, et al. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering: Hypertensie. Huisarts Nu 2003;32:387-411.

 

noot 77

  • Staessen JA, Wang JG, Thijs L. Cardiovascular protection and blood pressure reduction: a meta-analysis. Lancet 2001;358:1305-15.

 

noot 78

  • Teo KK, Yusuf S, Furberg CD. Effects of prophylactic antiarrhythmic drug therapy in acute myocardial infarction. JAMA 1993;270:1589-95.

Gezien de effectiviteit van atenolol op de harde klinische eindpunten teleurstellend is, raden we af om deze bètablokker hiervoor te gebuiken.

  • Carlberg B, Samuelsson O, Hjalmar Lindholm L. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004;364:1684-9.

 

noot 79

Twee grote studies met ACEI (grotendeels) bij postmyocardpatiënten voeden de discussie:

In de HOPE-studie gaf men 10 mg ramipril (versus placebo) bovenop de gangbare behandeling aan een groep cardiovasculaire hoogrisicopatiënten. Dit resulteerde in een significante winst voor het primair eindpunt (cardiovasculaire sterfte of infarct of CVA). Men moest 26 patiënten 5 jaar behandelen om één extra eindpunt te vermijden. Dat het om een hoogrisicogroep ging, wordt geïllustreerd door het voorkomen van één van de eindpunten bij 17,8% van de patiënten op placebo. Voor de cardiovasculaire sterfte was de NNT 50 voor 5 jaar; voor de globale sterfte was de NNT 56 voor 5 jaar.

  • Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000;342:145-53.

In de EUROPA-studie werd bovenop de gangbare therapie bij een groep patiënten van wie de meeste postinfarct waren, een ACEI (perindopril 8mg) toegevoegd. Dit resulteerde in extra winst waarbij 50 patiënten 4 jaar moeten behandeld worden om 1 cardiovasculaire dood, infarct of hartstilstand te vermijden. Noch de cardiovasculaire sterfte, noch de globale sterfte verschilden significant.

  • Fox KM; EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782-8.

Of dit geldt voor alle ACEI is onduidelijk.

  • Klungel O, Grobbee D, de Boer A. Het onderbouwd voorschrijven van antihypertensiva bij hypertensie: Gebu 2005;39:13-24.
  • Grundmeijer HGLM, Van Bentum STB, Rutten FH, et al. NHG-Standaard Beleid na een doorgemaakt infarct. Huisarts Wet 2005;48:220-31.

 

noot 80

  • Wens J, Sunaert P, Nobels F, Feyen L, Van Crombrugge P, Bastiaens H, Van Royen P. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering: Diabetes mellitus type 2. Berchem/Gent: WVVH/VDV, 2005.
  • UK Prospective Diabetes Study Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998;317:703-13.

 

noot 81

  • Wens J, Sunaert P, Nobels F, Feyen L, Van Crombrugge P, Bastiaens H, Van Royen P. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering: Diabetes mellitus type 2. Berchem/Gent: WVVH/VDV, 2005.

 

noot 82

  • Whelton P, et al. Clinical outcomes in antihypertensive treatment of type 2 diabetes, impaired fasting glucose concentration and normoglycemia. Arch Inter Med 2005;165:1401-9.
  • Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317:713-20.

 

noot 83

Vanuit kosteneffectiviteitstandpunt wordt 40 mg simvastatine of pravastatine aangeraden.

 

noot 84

  • Wens J, Sunaert P, Nobels F, Feyen L, Van Crombrugge P, Bastiaens H, Van Royen P. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering: Diabetes mellitus type 2. Berchem/Gent: WVVH/VDV, 2005.

 

noot 85

Indien een eerstegraadsverwant een incident meemaakt, zal ook het risico van de patiënt wijzigen.

 

noot 86

  • Gailly J. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering. Stoppen met Roken. Huisarts Nu 2006;35:395-425.

 

noot 87

Indien ze stoppen met roken, behoren ze immers tot de groene groep: ze hebben per definitie geen andere risicofactoren op hart- en vaatziekten.

 

noot 88

Debruyne L, De Bacquer D, De Henauw S, et al. How to improve screening in first-degree relatives of patients with premature coronary heart disease. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2006;13:711-7.

 

noot 89

  • De Cort P, Philips H, Govaerts F, et al. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering. Hypertensie. Huisarts Nu 2003;32:387-411.

 

noot 90

  • Wens J, Sunaert P, Nobels F, Feyen L, Van Crombrugge P, Bastiaens H, Van Royen P. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering: Diabetes mellitus type 2. Berchem/Gent: WVVH/VDV, 2005.

 

noot 91

 

noot 92

 

noot 93

  • Boland B, De Muylder R, Goderis G. Een minuut aandacht voor het hart, of hoe patiënten met een hoog cardiovasculair risico behandelen. BHL 2002;7(9).
  • De Muylder R, Lorant V, Paulus D, Nackers F, et al. Obstacles to cardiovascular prevention in general practice. Acta Cardiol 2004;59:119-25.
  • De Muylder R, Jeanjean M, Paulus D, Descamps O, et al. Algorithme de prévention cardiovasculaire en médecine générale. Louvain Médical 2004;123: 234-40.
  • Boland B, De Muylder R, Goderis G, Degryse J, et al. Cardiovascular prevention in general practice: development and validation of an algorithm. Acta Cardiol 2004;59:598-605.
  • De Muylder R, Tonglet R, Nackers F, Boland B. Randomised evaluation of a specific training of general practitioners in cardiovascular prevention. Acta Cardiol 2005;60:199-205.
  • Laperche J. Une recherche-action en médecine générale: le dépistage du risque cardiovasculaire global. Louvain Médical 2005;124:189-92.

 

noot 94

De Muylder R, Lorant V, Paulus D, Nackers F, et al. Obstacles to cardiovascular prevention in general practice. Acta Cardiol 2004;59:119-25.

 

noot 95

De motivering van de auteursgroep om cholesterol in de eerste stap weg te laten is om het algoritme te vereenvoudigen maar ook om te vermijden dat er toch nog te veel aandacht gaat naar deze ene risicofactor ten nadele van de multipele factoren en hun samenhang.

 

noot 96

Deze risicofactor werd in de eerste stap van het algoritme weggelaten om het memotechnische van deze stap te vereenvoudigen. Hoewel het een risicofactor is door verstoring van andere risicofactoren, staat het niet vast dat het verlagen van de BMI ook onafhankelijk het risico verlaagt.

 

noot 97

Deze beslissing werd genomen om een bijkomend consult indien niet nuchter te vermijden. Dit werkt drempelverlagend.

 

noot 98

  • Boland B, De Muylder R, Goderis G, Degryse J, et al. Cardiovascular prevention in general practice: development and validation of an algorithm. Acta Cardiol 2004;59:598-605.

 

noot 99

  • De Muylder R, Tonglet R, Nackers F, Boland B. Randomised evaluation of a specific training of general practitioners in cardiovascular prevention. Acta Cardiol 2005;60:199-205.

 

noot 100

  • Borgermans L, Goderis G, Vandenbroeke C, Heyrman J. Kwaliteitsverbetering in de diabeteszorg door de implementatie van een serviceprogramma voor huisartsen: Op evidentie gebaseerde richtlijnen & shared care. Leuven: KU Leuven, Academisch Centrum voor Huisartsgeneeskunde, 2005.

 

noot 101

  • De Muylder R, Tonglet R, Nackers F, Boland B. Randomised evaluation of a specific training of general practitioners in cardiovascular prevention. Acta Cardiol 2005;60:199-205.

 

noot 102

  • Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, Sans S, et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J 2003;24:987-1003.

 

noot 103

  • De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, et al.; Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J 2003;24:1601-10.

 

noot 104

  • Ostbye T, Yarnall KS, Krause KM, Pollak KI, et al. Is there time for management of patients with chronic diseases in primary care? Ann Fam Med 2005;3:209-14.

 

noot 105

  • Wonca Europe Council Meeting, Florence, Italy, 27 August 2006 – Minutes

 

noot 106

  • Vaes B, Goderis G, Craenen J. Cardiovasculaire risicofactoren uniform registreren. Huisarts Nu 2006;35:380-6.
  • Van Duppen D, Van Diest E, Van Linden A, Van der Stuyft P. Discrepanties en inconsistentie tussen de Europese richtlijnen voor primaire cardiovasculaire preventie. Huisarts Nu 2006;35:387-92.

 

noot 107

10-jaars-risico op cardiovasculaire sterfte

 

noot 108

10-jaars risico op coronaire ziekte

 

noot 109

  • Brindle P, Emberson J, Lampe F, Walker M, et al. Predictive accuracy of the Framingham coronary risk score in British men: prospective cohort study. BMJ 2003;327:1267-7.

 

noot 110

  • Annemans L, De Backer G, De Bacquer D, et al. Preventie van coronaire aandoeningen in België: kostprijs van statines. Tijdschr voor Geneeskunde 2001;57:943-1.

 

noot 111

  • Damoiseaux R, Van der Werf G. Van de ziekte via de klacht naar de risicofactor. Huisarts Wet 2005;48:594-5.

 

noot 112

  • De Laet C, Neyt M, Van Brabandt H, Ramaekers D. Rapid Assessment: Cardiovasculaire primaire preventie in de Belgische huisartspraktijk. Good Clinical Practice (GCP). Brussel: Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE); 2007. KCE reports 52 A.

 

noot 113

  • Ministerieel besluit tot wijziging van de lijst gevoegd bij het Koninklijk besluit van 21 december 2001 tot vaststelling van de procedures, termijnen en voorwaarden inzake de tegemoetkoming van de verplichte verzekering voor geneeskundige verzorging en uitkeringen in de kosten van farmaceutische specialiteiten. Belgisch Staatsblad 25 april 2006, p. 24025.